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在胚胎阶段，当所有组织形成时，端粒酶几乎在所有细胞中表达

图片：维基共享资源

端粒酶——天然存在于人体中——是最接近细胞“长生不老药”概念的已知物质。

在最近发表在新英格兰医学杂志上的一项研究中，巴西和美国的研究人员表明，可以通过使用性激素来刺激这种蛋白质的产生。

该策略在与端粒酶编码基因突变相关的遗传疾病患者中进行了测试，例如再生障碍性贫血和肺纤维化，并证明能够对抗由酶缺乏引起的身体损伤。

该研究是与 美国国立卫生研究院 (NIH) 美国。巴西作者包括圣何塞医院血液学服务负责人 Phillip Scheinberg、圣保罗葡萄牙福利协会和圣保罗大学 (FMRP-USP) 里贝朗普雷图医学院教授和成员 Rodrigo Calado细胞治疗中心 (CTC) 是由圣保罗州研究支持基金会 (Fapesp) 支持的 CEPID 之一。

“与衰老相关的过程之一是端粒缩短，端粒是存在于染色体末端的结构，用于保护 DNA，以及鞋带末端的塑料。每次细胞分裂时，端粒都会缩小，直到细胞不再增殖、死亡或衰老。但即使在细胞分裂后，端粒酶也能保持端粒长度完整，”Calado 解释说。

研究人员说，在实践中，端粒的大小可以测量细胞的“年龄”，这可以在实验室中进行测量。为了防止这种衰老，一些细胞能够通过端粒酶通过添加DNA序列来延长端粒，从而保持它们的繁殖能力和“青春”。

在胚胎阶段，当所有组织都形成时，端粒酶几乎在所有细胞中表达。在这段时间之后，只有那些不断分裂的人继续合成酶，就像造血干细胞一样，它会产生血液的各种成分。

“再生障碍性贫血是端粒酶缺乏引起的疾病之一。骨髓干细胞过早老化，因此白细胞和红细胞以及血小板的产生不足。携带者依赖定期输血，更容易受到感染”，Calado 解释说。

缺乏端粒酶还会影响肝脏（肝硬化）、肺（纤维化）和其他器官的功能，此外还会使某些癌症的风险增加 1200 倍。

CTC 研究员说，自 1960 年代以来，已有临床证据表明再生障碍性贫血患者对雄性激素（雄激素）治疗反应良好。

2009 年，Calado 及其合作者在《血液》杂志上发表的一篇文章中表明，雄激素——在人体内转化为雌激素——与存在于端粒酶基因启动子区域的女性激素受体结合，从而刺激雌激素的合成。细胞中的酶。

“我们刚刚发表的这项研究旨在看看我们在实验室中观察到的这种影响是否也发生在人类身上，结果表明确实如此，”卡拉多说。

根据研究人员的说法，我们选择用雄激素治疗患者而不是雌激素，因为这种药物在先天​​性贫血的情况下已经使用了很长时间，并且具有刺激血红蛋白质量（红细胞）增加的优势——女性荷尔蒙做不到的事情。

临床试验

对 27 名端粒酶基因突变且患有再生障碍性贫血的患者进行了为期两年的类固醇达那唑（一种合成雄性激素）治疗。有些人还患有肺纤维化，这是一种以疤痕组织取代功能性肺组织为特征的疾病。

“健康成年人的端粒平均有 7,000 到 9,000 个碱基对。一个正常人平均每年损失 50 到 60 个碱基对；端粒酶缺乏症患者每年会丢失 100 到 300 个碱基对。然而，两年后，接受达那唑的患者的端粒平均长度为 386 个碱基对，”Calado 说。

此外，平均血红蛋白质量从 9 克/分升增加到 11 克/分升。一个没有贫血的人通常有 12g/dL 到 16g/dL，但观察到的改善足以使患者独立于输血。

在肺纤维化患者中，退行性图片已经停止发展——这是一个巨大的进步，因为它是一种没有治疗方法的疾病。

“方案结束后，药物停止，我们注意到计数下降。几名患者重新服用药物，但现在剂量较小，单独调整以尽量减少副作用，”卡拉多说。

与其他合成代谢类固醇一样，达那唑可能对肝脏有毒，导致男性睾丸萎缩，以及女性男性化。一些最初参与研究的患者在此过程中因抽筋和肿胀等不适而退出。

在 USP 位于 Ribeirão Preto 的血液中心目前正在进行的一项新方案中，正在使用另一种称为诺龙的可注射雄性激素测试相同类型的方法。该研究得到了 FAPESP 和国家科学技术发展委员会 (CNPq) 的支持。

“诺龙对肝脏的影响远小于达那唑，初步结果显示有改善，至少从血液学的角度来看是这样。端粒还有待评估，”卡拉多说。

研究人员认为，未来的另一种可能性是研究开发能够与雌激素受体结合并刺激端粒酶而不会对体内合成代谢激素产生其他影响的药物。

长寿

尽管研究结果表明，使用药物可以逆转衰老的生物学因素之一，但目前尚不清楚，对于健康人来说，治疗的好处是否会超过风险，尤其是在使用性激素的情况下参与。

“这需要在研究方案中进行研究。例如，在绝经后激素替代的情况下，有许多好处：维持骨量、性欲、心血管健康。另一方面，患乳腺癌的风险增加。今天，不再不加区分地推荐这种治疗方法”，Calado 评论道。

在研究人员的评估中，某些人群——例如接受化疗和放疗的患者——将来可能会从能够刺激端粒酶的药物中受益。

“癌症治疗往往会加速细胞衰老，也许这可以通过端粒酶刺激来逆转。另一方面，过度拉伸端粒会促进癌症的发展，因为它有利于细胞增殖。所有这一切仍需调查”，他说。

可在此处阅读达那唑治疗端粒疾病的文章 (doi: 10.1056/NEJMoa1515319)。

资料来源：FAPESP 机构